Nejdůležitější informace z webináře: Nejmodernější diskuse o terapiích RS

Jak brzy je třeba zahájit léčbu roztroušené sklerózy (RS)?

Vzhledem k tomu, že jsou k dispozici vysoce účinné léčebné postupy, je včasná léčba zásadní. Během našeho nedávného webináře profesorka Eva Havrdová, vedoucí Centra pro RS na Univerzitě Karlově v Praze, osvětlila, jak mohou hromadící se poznatky změnit přístup k léčbě RS. Diskusi zprostředkoval profesor Claudio Gasperini z univerzity „Sapienza“ a ředitel oddělení neurověd v nemocnici Camillo-Forlanini v Římě.

Jedinci s radiologicky izolovaným syndromem (RIS) mohou mít příznaky, jako je únava, bolest, bolest hlavy, úzkost, špatná nálada, infekce [1]. Prodromální stadium může trvat 5-10 let. Během tohoto období můžeme pozorovat, že se zvyšují hladiny lehkých neurofilamentových řetězců (NfL), titry protilátek proti viru Epsteina-Barrové (EBV) jsou vysoké a hladina vitaminu D je nízká. Tato fáze předchází výskytu neurologických příznaků. Nová kritéria pro diagnózu RIS zahrnují kromě rizikových faktorů 1-2 mozkové léze, míšní léze a gadolinium enhancující léze [2]. V budoucnu nám hladiny NfL a centrální žilní příznak (CVS) poskytnou silnější indicie, zda se tento stav vyvine v RS. Léčba RIS může oddálit první klinické projevy RS [3, 4]. 

Profesorka Havrdová prezentovala případy jedinců s RS sledovaných jejím týmem. DP, mladá dáma, se měla příznaky připomínajícími epileptický záchvat a některými lézemi mozku zjištěnými pomocí magnetické rezonance (MRI). Když se objevilo 10 nových lézí bez příznaků, byla diagnostikována RIS a bylo rozhodnuto o léčbě fingolimodem. Fingolimod užívá již 4 roky a nyní se jí daří poměrně dobře, patří mezi nejlepší studenty.

Někdy může prodromální stadium trvat dlouho, aby došlo k destrukci centrálního nervového systému (CNS). U mladé slečny se během 2-3 týdnů projevila triparéza: neschopnost chůze, postižení pravé ruky a určité problémy s mozkovým kmenem. Její mozek byl plný lézí a měla také míšní léze. V roce 2019 jí byl nasazen interferon. Po šesti měsících, protože se u ní objevily nové léze, přešla na anti-CD20 a nyní je její stav stabilní. Profesorka Havrdová to uzavřela: „Nemůžeme čekat příliš dlouho; pokud jsme si jisti, musíme léčit. Máme několik možností, jak zachovat mozkovou tkáň našich pacientů."

Brzké příznaky u RS

Je již známo, že mikroglie hrají v RS určitou roli. Všichni máme v mozku aktivované mikroglie. U lidí s RS je však aktivace mikroglií vyšší než u zdravých jedinců, zejména v přítomnosti mozkových lézí [5]. Dosud jsme nevyvinuli léky, které by byly cílené na mikroglie. Aktivované mikroglie produkují několik faktorů, jako je tumor nekrotizující faktor alfa (TNF- α), interleukin-1A (IL-1A) a molekuly komplementu (Cq1). Tyto faktory pak mohou vyvolat neurotoxickou reakci v astrocytech. Astrocyty jsou gliové buňky, které normálně podporují funkci mozku tím, že poskytují živiny neuronům. V reakci na faktory produkované aktivovanou mikrogliemi se však mohou stát neurotoxickými. Kromě toho je již v mozkomíšním moku (CSF) jedinců s CIS pozorována akumulace zralých B lymfocytů a plazmatických buněk, která koreluje s akutním zánětem mozku [6]. „Víme, že zánětu je hodně ještě předtím, než se u pacienta objeví neurologické potíže,“ uvedla profesorka Havrdová.

V roce 2019 byla navržena definice ´tiché progrese´, která popisuje dlouhodobé zhoršení nezávislé na relapsech a spojené s akcelerovanou atrofií mozku [7]: u jedinců v časných stadiích RS a s nízkým skóre v EDSS již může dojít k určité progresi. Progrese není pomocí EDSS příliš dobře hodnocena. Profesorka Havrdová upozorňuje: „Pokud chcete skutečně hodnotit progresi, musíte se pacientů zeptat. Pacient vždy ví, že progreduje, že mu něco trvá déle, není schopen běhat a podobně. Když se pacienta zeptáte, můžete odhalit progresi, které se dnes říká PIRA (progression independent of relapse activity)".

V současné době je jasné, že neurodegenerativní procesy i zánět jsou přítomny od počátku onemocnění. Tomu se říká doutnající RS. K destrukci axonů dochází již při akutním postižení a rozsáhlá kortikální demyelinizace a rozšiřující se léze přispívají k poškození tkáně CNS a to se promítá do klinických důsledků.

Včasný úder, tvrdý úder

Zahájení vysoce účinné léčby (HET) nebo eskalační léčby do 2 let od začátku onemocnění může vést k lepší prognóze jedinců s RS ve srovnání se zahájením této léčby s pětiletým zpožděním [8]. Profesorka Havrdová dodala, že HET by měla být zahájena co nejdříve, když jsou pozorovány specifické prognostické markery. Mezi tyto prognostické markery patří gadolinium enhancující léze, léze mozkového kmene nebo míchy, motorické, případně mozečkové příznaky (známky špatné prognózy), neúplné zotavení z atak (což znamená, že mozek nemá dostatek zdrojů), vysoká zátěž lézí, vysoké hladiny NfL. Za těchto okolností musí být osoba s RS informována o možné trajektorii onemocnění, o rizicích a přínosu léčby a o rizicích neléčení. HET může být zahájena, pokud nejsou diagnostické pochybnosti a pokud jsou přítomny tyto prognostické markery. Rozhodnutí by mělo být sděleno informované osobě – s ohledem na individuální plány a životní styl. Osoba musí být také informována o tom, že bude nutné pečlivé sledování, aby se odhalily PIRA i recidivy a zajistila bezpečnost.

Nedovolte, aby pacient ztratil čas a mozkovou tkáň

Příliš dlouhé používání plošné terapie nad rámec plánování těhotenství a kojení se rovná neléčení dané osoby. Zdravý životní styl může také podstatně ovlivnit průběh RS. Lidé s RS by měli být nabádáni, aby na sobě aktivně pracovali: kontaktovali lékaře při výskytu nových příznaků, věnovali se fyzickému cvičení a hlídali si váhu, pečovali o svou psychickou pohodu (pomocí psychoterapie a kognitivního tréninku), přestali kouřit, omezili alkohol a léčili komorbidity.

Profesorka Havrdová dospěla k závěru, že RS začíná mnohem dříve, než jsme si mysleli. Jakákoli včasná léčba není dostatečně časná, je třeba zvážit všechny prognostické markery, aby se zachránila mozková tkáň a kvalita života lidí s RS.

Personalizovaný přístup pro vysoce účinnou léčbu

Ve druhé části webináře se profesor Joep Killestein, ředitel MS centra v Amsterdamu, ponořil do tématu personalizovaného přístupu pro vysoce účinné terapie u RS. Léčbu lze personalizovat změnou dávky léku a intervalu mezi jednotlivými dávkami. Méně časté dávkování může být pro jedince s RS pohodlnější, snížit vedlejší účinky a komplikace. Například riziko vzniku progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s natalizumabem lze snížit delším intervalem dávkování [10]. Prodloužené dávkování navíc může snížit náklady a podpořit udržitelnější zdravotní péči. Prodloužený interval dávkování však může zvýšit opětovný výskyt příznaků po skončení cyklu – efekt opotřebení [11].

Profesor Killestein hovořil o současných dávkovacích intervalech natalizumabu, které jsou stanoveny na základě sérové koncentrace po 4 týdnech. Medián koncentrace natalizumabu po 4 týdnech je přibližně 25-36 μg/ml. Koncentrace se však mohou u jedinců s RS značně lišit, a to v rozmezí od 0,1 do 110 μg/ml [12]. Primární mechanismus účinku natalizumabu zahrnuje inhibici receptoru a4-integrinu [13]. Měření obsazenosti receptoru a4-integrinu (RO) proto může pomoci monitorovat terapeutickou aktivitu natalizumabu [13]. Aktivitu onemocnění lze kontrolovat pomocí individualizovaného přístupu k dávkování v prodloužených intervalech [14]. Ideální léčebný interval se pravděpodobně pohybuje v rozmezí 6 až 12 týdnů, i když malá část jedinců může dosáhnout dostatečného zvládnutí onemocnění RS i po 12 týdnech [14]. Zvláštní pozornost věnoval profesor Killestein subkutánně podávanému natalizumabu. U osob s RS, které přešly z intravenózního na subkutánní podávání natalizumabu, byl totiž pozorován pokles koncentrace hladin natalizumabu v krvi [15].

Diskutovány byly také personalizované přístupy k anti-CD20 terapii. Prodloužený interval dávkování ocrelizumabu nebyl spojen se zvýšenou repopulací efektorových B buněk [16]. Jiná studie ukázala, že vyšší expozice ocrelizumabu je spojena s nižším počtem pacientů vykazujících progresi onemocnění [17]. Závěrem profesor Killestein upozornil, že biologické účinky monoklonálních protilátek se mohou u jednotlivých pacientů lišit. V současné době navíc probíhá řada iniciativ, jejichž cílem je optimalizace léčebných režimů. Naznačil, že personalizované dávkování má více výhod než nevýhod.

Autor: Stefania de Vito, PhD.

Odkazy:

[1] Tremlett H et al Front. Neurol. 2022; 12: 761408.

[2] Lebrun-Frénay C et al. Brain 2023; 146(8): 3431-3443.

[3] Okuda D et al. Ann. Neurol. 2023; 93: 604-614

[4] Lebrun-Frénay C et al. JAMA Neurol. 2023; 80(10): 1080-1088.

[5] Giannetti P et al. Brain 2015; 138(1): 110-119.

[6] Kuenz B et al. PloS one 2008; 3(7): e2559.

[7] University of California, San Francisco MS‐EPIC Team, et al. Ann. Neurol. 2019; 85(5): 653-666.

[8] He A et al. Lancet Neurol. 2020; 19(4): 307-316.

[9] Benkert P et al. Lancet Neurol. 2022; 21(3): 246-257.

[10] Ryerson LZ et al. Neurology 2019; 93(15): e1452-e1462.

[11] Bernardes C et al. J. Neurol. Sciences 2024: 122930.

[12] Foley JF et al. Lancet Neurol. 2022; 21(7): 608-619.

[13] Derfuss T et al. Neurol. neuroimmunol. neuroinflamm. 2017; 4(5): e388.

[14] Toorop AA et al. JNNP 2024; 95(5): 392-400.

[15] Toorop AA et al. JNNP 2023; 94(6): 482-486.

[16] Rodriguez-Mogeda C et al. J Neuroinflammation 2023; 20(1): 215.

[17] Hauser SL et al. Neurol. neuroimmunol. Neuroinflamm. 2023; 10(2): e200094.

Zdroj: de Vito, S. (2024). ECTRIMS [Online]. Retrieved June 7, 2024, from https://ectrims.eu/webinar-highlights-cutting-edge-discussions-on-ms-therapies/?utm_source=ECTRIMS&utm_campaign=44e2d080b4-EMAIL_CAMPAIGN_Webinar2-2024_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_c746b1ea78-44e2d080b4-105589061